Isabella Santacroce nasce a Riccione il 30 aprile 1970.
Frequenta il DAMS di Bologna e si avvicina all’ambiente artistico esponendo sue opere a Parigi, Londra, Tokyo e New York.
Il suo esordio letterario avviene nel 1995 con Fluo (Storie di giovani a Riccione), primo libro della “trilogia dello spavento” (gli altri due titoli sono Destroy e Luminal, entrambi pubblicati da Feltrinelli).
Destroy in particolar modo suscita un certo interesse in Italia, descritto da Alessandro Baricco come “un libro da leggere, se Enrico Brizzi ha del talento, lì ce n’è il doppio”. Il nome della Santacroce venne accostato al gruppo dei Cannibali, movimento letterario sviluppatosi alla fine degli anni novanta (dal titolo dell’antologia Gioventù cannibale pubblicata da Einaudi), formato da giovani scrittori esordienti.
Nel novembre del 1998 per Polo Books pubblica Kurt Cobain and Courtney Love. Canzoni maledette, una raccolta di traduzioni dei testi delle più rappresentative canzoni dei Nirvana e delle Hole.
Nel settembre del 1999 durante il convegno “Costellazioni italiane: 1945-1999 – Libri e autori del secondo Novecento”, Cesare Garboli definisce la Santacroce come una persona che “si piglia terribilmente sul serio, non sa raccontare, ma è una prosatrice d’arte di altissima qualità, ipnotica, incantatoria, e sotto tutti gli aspetti ‘stupefacente'”.
Nel 2001 pubblica per Mondadori Lovers. Il tema del libro è l’amore nelle sue varie forme: l’amore della famiglia, l’amore eterosessuale, l’amore omosessuale e l’amore non corrisposto.
Nel 2002 esce, per la casa editrice Cadmo, Isabella Santacroce scritto da Stefania Lucamante, testo in cui si analizzano i cambiamenti e le innovazioni dello stile della scrittrice.
Nel 1999 ha inizio una sua collaborazione con la cantautrice Gianna Nannini, che ha portato all’album Aria del 2002, e il cartone animato Momo alla conquista del tempo, dove la scrittrice ha collaborato ai testi. Ha collaborato anche alla scrittura dei testi degli album Grazie (2006) e Giannadream (2009), sempre di Gianna Nannini.
Nel gennaio del 2004 viene pubblicato da Mondadori Revolver e l’anno successivo Dark Demonia, libro illustrato da Talexi che narra la storia di un angelo destinato all’inferno.
L’anno successivo è la volta di Zoo, edito da Fazi Editore. Un lungo monologo in cui i tre personaggi principali, rigorosamente senza nome (un padre romantico e fragile, una madre onnipotente e manipolatrice, e una dolce e “innocua figlia”) si amano a vicenda a colpi di seduzioni, ricatti, tentazioni morbose, ambizioni frustrate, fino ad annientarsi l’un l’altro. In occasione dell’uscita del libro, Isabella Santacroce descrive la famiglia come “un carnevale orribile”.
Con V.M.18 del 2007, Isabella Santacroce inaugura la “trilogia dantesca” detta “Desdemona Undicesima”. Il primo romanzo della trilogia, che dei tre romanzi rappresenta l’Inferno, parla degli sfrenati libertinaggi compiuti da tre ragazzine quattordicenni all’interno di un collegio, libro che segna un’ulteriore svolta nello stile narrativo della Santacroce. Nel 2010 esce per Rizzoli la seconda parte della trilogia (il Paradiso) Lulù Delacroix, romanzo-fiaba che sfiora le 500 pagine.
Nel gennaio del 2011, una nuova collaborazione con Gianna Nannini nella scrittura dei testi dell’album Io e te.
Nello stesso anno partecipa alla stesura del brano Donna d’Onna cantato da Elisa, Fiorella Mannoia e Gianna Nannini per l’iniziativa benefica Amiche per l’Abruzzo, nata da Laura Pausini.
Nel 2011 col regista Cosimo Damiano Damato porta in scena lo spettacolo teatrale Via crucis. Sempre nel 2011 ha organizzato la performance collettiva Cerbiatti rivoltosi insieme a Voici La Bombe.
Nello stesso anno viene messa all’asta la prima parte della sua autobiografia dal titolo Io non so chi sono, autoedito in tiratura limitata.
Nel 2012 Bompiani pubblica il suo nuovo romanzo Amorino, il terzo e ultimo della trilogia “Desdemona Undicesima” (il Purgatorio). “Amorino” è ambientato nel 1911 a Minster Lovell, freddo e austero villaggio inglese e narra la storia di Albertina e Annetta Stevenson, due sorelle gemelle monozigoti dalla doppia personalità.
Nel 2015, Mondadori pubblica Supernova. Primo romanzo di una nuova e terza trilogia, la “Trilogia di Eva”, Supernova è ambientato a Milano, e racconta la storia d’amore e di prostituzione di tre adolescenti: Dorothy, Divna e Thomas.
All’inizio del 2018 apre la sua casa editrice Desdemona Undicesima Edizioni per la quale pubblica la sua dodicesima opera dal titolo La Divina, acquistabile esclusivamente sul sito della casa editrice. Per la nuova casa editrice ha pubblicato anche altri suoi romanzi del passato, ma in edizione numerata e limitata. Per i progetti di Desdemona Undicesima Edizioni, come la sua autobiografia, la scrittrice ha deciso di avvalersi del finanziamento volontario dei lettori.
Nel 2020 avvia il progetto Versus – Autobiografia di un anno della mia vita all’interno del quale, tra gli altri contenuti, ha pubblicato alcuni estratti del suo nuovo libro Ultraviolence Magnificat Amour al quale sta attualmente lavorando.
